Po wydarzeniach z poprzedniego filmu, "Spider-Man: Daleko od domu", tożsamość Petera Parkera jako Spider-Mana zostaje ujawniona światu przez Mysterio, co powoduje chaos w jego życiu. W desperacji, Peter zwraca się o pomoc do Doktora Strange'a, prosząc go o rzucenie zaklęcia, które sprawi, że wszyscy zapomną, kim jest Spider-Man. Jednak coś idzie nie tak i zaklęcie otwiera drzwi do multiversum, przyciągając złoczyńców z innych wymiarów, którzy wcześniej walczyli z różnymi wersjami Spider-Mana. Wśród nich znajdują się Doktor Octopus, Green Goblin, Electro, Sandman i Lizard.
